L'astucieuse agent du FBI Audrey Parker est ouverte aux possibilités d'une réalité paranormale, dû à son passé perdu. Quand elle arrive dans la petite ville d'Haven, dans le Maine, pour une affaire de routine, elle se retrouve rapidement mêlée au retour des « phénomènes » surnaturels qui affectent la ville comme autrefois. De plus, elle trouve une coupure de presse qui peut peut-être la relier à cette ville et à la mère qu'elle n'a jamais connue. 

Deux frères, Sam et Dean Winchester, chasseurs de créatures surnaturelles, sillonnent les États-Unis à bord d'une Chevrolet Impala noire de 1967 et enquêtent sur des phénomènes paranormaux (souvent issus du folklore, des superstitions, mythes et légendes urbaines américaines, mais aussi des monstres surnaturels tels que les fantômes, loups-garous, démons, vampires…).